小核酸药物在当前医药行业中非常火热，但在递送技术的创新层面依然存在困境，已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）和小核酸多肽偶联药物（Peptide-oligonucleotide conjugates，POC）利用抗体或多肽将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体/多肽的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。

目前，小核酸的非肝靶向递送在国外已引起诸多公司的关注，神经肌肉器官的一些靶点已被披露，进展比较快的靶点如TfR1，美国药企Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics正针对该靶点研发靶向肌肉的药物；Denali Therapeutics则尝试选取具备亲和力的肽作为载体，以实现跨血脑屏障的递送，治疗CNS中枢神经系统疾病。

小核酸抗体/多肽偶联药物 (XOC) 的结构与XDC相似，主要由三部分构成：发挥组织靶向作用的载体，连接子（linker），作为payload的小核酸。区别在于，ADC通常以毒素小分子作为payload，而XOC采用的小核酸分子量通常在10kDa以上，分子量远超ADC；另外，小核酸在pH中性的情况下呈现负电，因此在和抗体的偶联工艺上可能会面临独特挑战。

本期节目，我们会详细聊一聊小核酸药物发展现状，小核酸药物递送技术的发展迭代，小核酸偶连药物的发展，主要适应症，靶点选择上和传统的ADC逻辑上有什么区别，以及小核酸药物领域面临的难题和未来的发展方向。

备注

ADC: Antibody-drug conjugates

AOC: Antibody-oligonucleotide conjugates

LNP: Lipid nanoparticles

ASO: Antisense oligonucleotides

RISC: RNA-induced silencing complex

RNAi: RNA interference

MoA: Mode of action

播客中提到的公开课：

题目：浅谈小核酸药物早期研发-生物学评价体系 - 刘楠博士 | 钰沐菡公益公开课

链接：https://www.bilibili.com/video/BV1LL4y18789/?spm_id_from=333.999.0.0

时间轴：

00：01：25 小核酸药物目前有几款上市，目前的发展现状
00：07：22 小核酸药物分类，作用机制和靶向递送
00：16：01 抗体小核酸偶联药物(AOC)研发管线情况
00：17：53 AOC的安全问题
00：21：19 AOC肝外靶向和靶点选择的逻辑
00：31：03 小核酸药物递送和基因治疗领域核酸递送对比
小核酸药物一定需要精准递送吗
00：41：31 siRNA药物类酶的作用机制
00：46：22 小核酸药物脱靶的研究和抗脱靶修饰
00：53：47 AOC一定需要高效的溶酶体释放吗，AOC需要裂解才能起效吗
01：10：56 AOC药物的偶联技术
01：14：29 小核酸药物筛选发现的现状(非常卷)
01：24：27 小核酸药物领域未来的发展

本期人物

钰沐菡，「钰沐菡」平台创始人，「Biotech Bar 」主播

旺德福，「Biotech Bar 」联合策划人、常驻嘉宾

乔晶博士，国内某top3老牌药企的高级研发人员，乔博士进入工业界后在ADC早研领域有5年的开发经验，专注于从靶点发现到临床候选化合物确定的这个阶段。

刘楠博士，苏州时安生物技术有限公司联合创始人，刘博士在核酸治疗领域具有多年的学术积累和工业界研究经历，致力于小核酸创新技术平台和小核酸药物研发。

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