这期节目我们围绕蛋白质设计进行探讨。从传统的Rosetta到革命性的AlphaFold，我们见证了蛋白质设计技术的飞速发展。节目中，我们主要围绕蛋白质设计的领军人物David Baker实验室的最新研究成果，详细讲解了从序列优化到从头设计等核心概念，以及当前主流的设计模型和方法。

伴随着RFdiffusion等新技术的发展应用，AI蛋白质设计可能会变得更加精确和高效，也许不远的将来我们就可以像使用Midjourney一样，通过简单的提示词来设计蛋白质。

虽然目前还面临着很多挑战，AI驱动的蛋白质设计正在快速改变生物技术领域的格局，同时随着在蛋白疗法领域的深入应用，个性化医疗、新型疫苗研发等人类医疗健康领域也正在发生着革命性的改变。

【嘉宾介绍】

麒麟博士

博士毕业于墨尔本大学，目前在国内一家新型研发机构进行助理研究员研究工作，主要从事AI药物研发以及相关算法开发，之前在一家Biotech公司担任计算生物科学家。

【主要话题】

02:33 蛋白质设计的发展历程，Rosetta的简单介绍及Rosetta和Alphafold的主要区别

06:48 蛋白质序列优化与从头设计（De novel）

10:15 一些常见名词介绍：unconditional design, binder or enzyme design, multi-motif scaffolding

12:36 蛋白质序列设计的主流模型

13:57 从蛋白质设计的计算结果到实验室环境的挑战

16:21 蛋白质设计的成功率问题

19:59 关于RFdiffusion的讨论，我们可以像用midjourney一样prompt蛋白质出来吗

24:24 蛋白质设计的功能目标以及分别在什么情况下可以进行优化或需要重新设计

28:18 ADA（antidrug antibodies）

30:29 蛋白质疗法的简单介绍，小型蛋白的最新发现

36:48David Baker组和DeepMind的两种路线以及对行业的一些讨论（最后3分钟有主播lotus和嘉宾的个人观点小彩蛋）

【Reference】

下面是希望了解更多蛋白质设计及蛋白疗法的一些论文指路：

Designed endocytosis-inducing proteins degrade targets and amplify signals

设计的内吞诱导蛋白降解靶标并放大信号，介绍了新型的蛋白质设计方法，通过创建能够诱导细胞内吞作用的EndoTags来特异性降解细胞表面受体，并显著增强信号传导

Improved protein binder design using beta-pairing targeted RFdiffusion

利用β配对靶向RF扩散改进蛋白质结合剂设计，通过条件RFdiffusion生成与目标蛋白质边缘β-链形成几何匹配的扩展β-片层的蛋白质框架，以设计出对极性蛋白质目标具有高亲和力的蛋白质结合剂

Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists

目标条件扩散产生有效的TNFR超家族拮抗剂和激动剂，通过目标条件扩散技术设计出针对TNF受体超家族的高亲和力拮抗剂和激动剂

Tuning insulin receptor signaling using de novo designed Agonists

使用从头设计的激动剂调节胰岛素受体信号传导，通过计算设计合成激动剂来调节胰岛素受体信号，在治疗糖尿病和胰岛素抵抗综合征方面展现出治疗潜力

Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins

通过计算设计方法开发能够口服给药的Th17拮抗剂小型蛋白（minibinders），特别是针对IL-17A和IL-23R的拮抗剂

Design of protein-binding proteins from the target structure alone

从目标蛋白的三维结构出发，设计能够与其特定位点结合的蛋白质的方法，这些设计蛋白具有高稳定性和纳摩尔至皮摩尔级别的亲和力。

De novo protein design by deep network hallucination

通过深度网络幻觉进行从头蛋白质设计

Scaffolding protein functional sites using deep learning

介绍了两种基于深度学习的方法，用于在不预设蛋白质折叠或二级结构的情况下，设计包含特定功能位点的蛋白质，这些方法成功设计了多种具有免疫原性、受体陷阱、金属结合和酶活性的蛋白质候选物。

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EP05 用prompt设计蛋白？从实验室到蛋白药物疗法还有多远

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